服務(wù)熱線
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#01
退火工藝參數(shù)的設(shè)計(jì)：
依據(jù)預(yù)凍過程和退火的原理可知，退火涉及三個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù):退火溫度，退火維持時(shí)間，退火后降溫時(shí)間。
根據(jù)熱力學(xué)原理，退火溫度應(yīng)高于最大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(temperature of vitreoustransformation) Tg’，因?yàn)橹挥懈哂诖藴囟葧r(shí)，已固化的非晶相才會(huì)回復(fù)成溶液狀態(tài)，促進(jìn)非晶態(tài)溶液中的水和其他物質(zhì)重新結(jié)晶。有的文獻(xiàn)認(rèn)為應(yīng)小于或等于共熔溫度，因?yàn)樵诖藴囟炔鸥欣谥亟Y(jié)晶，而有的重結(jié)晶現(xiàn)象可以直接在熱分析圖譜中直接看到。因此DSC熱分析是研究退火條件的重要手段。
甘露醇/蛋白溶液DSC分析曲線
退火維持時(shí)間，應(yīng)該由溶質(zhì)的結(jié)晶性質(zhì)，退火的溫度和裝載高度等諸多因素決定，因此目前還沒有合適的數(shù)學(xué)模型。
#02
退火的意義：
退火能夠促進(jìn)結(jié)晶增長(zhǎng)，擴(kuò)大升華孔道，減小升華阻力，縮短凍干時(shí)間，并且容易獲得優(yōu)雅的外觀。有實(shí)驗(yàn)研究表明，2%甘露醇凍干后的橫截面，在-3℃退火4小時(shí)后，孔徑由原來90μm變成了120m孔，初次干燥時(shí)間由1030min減小到790min。(以下兩組照片能明顯看出不同預(yù)凍速率凍干后粉餅區(qū)別)
初次凍結(jié)過程由于成核溫度的差異產(chǎn)生不同的晶粒形態(tài)和大小，從而使升華干燥不均勻，退火過程中的重結(jié)晶可減小這種差異，使產(chǎn)品更加均一。
退火過程能夠釋放出非晶態(tài)中可結(jié)晶物，提高非晶相Tg’，如甘氨酸和蔗糖(1:1）配方在-20°℃下退火，可使甘氨酸結(jié)晶析出，產(chǎn)品的Tg’由-44℃升高至-33℃，而且充足的結(jié)晶性骨架可以保證粉餅即使在高于Tg’的溫度進(jìn)行初次干燥，依然能維持良好的外觀，這樣就能大大提高允許的干燥溫度，縮短凍干周期。
退火過程能夠釋放出非晶態(tài)中的水分，使其重結(jié)晶，而使解析干燥變得容易。同時(shí)使凍干粉Tg升高，從而提高穩(wěn)定性。但是需要注意的是，退火過程會(huì)造成冷凍濃縮液相分離，濃縮液中蛋白質(zhì)在固液界面處可能發(fā)生變性。
總結(jié)
應(yīng)用QbD的理念，在設(shè)計(jì)凍干工藝過程中，預(yù)凍階段是否退火及退火工藝參數(shù)的是必須要考慮的內(nèi)容，可以通過溶質(zhì)的性質(zhì)，裝填體積等信息及DSC熱分析，電鏡掃描等檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行綜合考慮。一個(gè)經(jīng)過良好設(shè)計(jì)的退火工藝不僅能大大縮短凍干周期，而且能夠提高凍干粉的穩(wěn)定性。
四環(huán)凍干機(jī)
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